Ciclo celular (interfase y mitosis)

El ciclo celular es un conjunto ordenado de eventos que conducen al crecimiento de la célula y a su división en dos células hijas. No es un simple reparto de material genético: cada etapa prepara a la siguiente. Se divide en dos grandes etapas:

1. Interfase. Es la etapa de crecimiento, intensa actividad metabólica y duplicación del material genético. Ocupa la mayor parte del ciclo.
2. Fase M o división celular. Comprende la mitosis (división del núcleo o cariocinesis) y la citocinesis (división del citoplasma).

Un error clásico es considerar que la interfase es una etapa de “reposo”. En realidad, durante la interfase la célula realiza la mayor parte de su trabajo metabólico y, en la fase S, duplica su ADN. Es, en muchos sentidos, la etapa más activa del ciclo.

La interfase se subdivide en tres períodos: G1, S y G2. Cuando una célula deja de dividirse de manera temporal o permanente, entra en una fase llamada G0.

Fase G1 (gap 1 o prerreplicativa)

Es la primera fase del ciclo, inmediatamente después de una división celular. Durante G1, la célula:

• Aumenta de volumen.
• Sintetiza proteínas, lípidos y ARN.
• Incrementa el número de organelas, como mitocondrias y ribosomas.
• Realiza las funciones propias de su tipo celular.

Al final de G1 se encuentra un primer punto de control. La célula comprueba si ha alcanzado un tamaño adecuado, si dispone de nutrientes suficientes y si su ADN está íntegro antes de comprometerse a duplicarlo. Si las condiciones no son favorables, la célula puede detenerse en G0, una etapa quiescente en la que permanece metabólicamente activa pero no se divide. Ejemplos clásicos de células en G0 son las neuronas y las células musculares cardíacas adultas. Otras células, como las epiteliales o las de la médula ósea, pasan por G1 rápidamente y continúan el ciclo.

Fase S (síntesis de ADN)

La letra S proviene de synthesis. Es la fase en la que ocurre la replicación o duplicación del ADN, el evento central de la interfase.

• Cada cromosoma simple (una sola cromátide) se duplica: pasa a ser un cromosoma con dos cromátidas hermanas unidas por el centrómero.
• La cantidad de ADN se duplica.
• Se sintetizan histonas y otras proteínas necesarias para empaquetar el nuevo ADN.
• En células animales, se duplican los centrosomas.

Un concepto fundamental para resolver muchas preguntas de admisión es el siguiente: después de la fase S, el número de cromosomas no cambia. Lo que cambia es que cada cromosoma ahora tiene dos cromátidas. Por ejemplo, una célula diploide con $2n=12$ tiene 12 cromosomas simples antes de la fase S. Al final de S, sigue teniendo 12 cromosomas, pero ahora son 12 cromosomas dobles, es decir, 24 cromátidas en total.

Fase G2 (gap 2 o posrreplicativa)

Es el período comprendido entre el final de la duplicación del ADN y el inicio de la mitosis. Durante G2, la célula:

• Reanuda su crecimiento.
• Produce proteínas necesarias para la división, como la tubulina, que formará los microtúbulos del huso.
• Verifica, mediante un segundo punto de control, que la replicación del ADN se haya completado correctamente y que no existan daños graves.

Al final de G2, la célula está lista para entrar en la fase M. El punto de control G2/M evita que una célula con ADN dañado o incompleto entre en mitosis.

La fase G0: salida del ciclo

Cuando las condiciones no son favorables o la célula alcanza un estado diferenciado terminal, puede salir del ciclo desde G1 y entrar en G0. En G0 la célula es metabólicamente activa, pero no se divide. Algunas células pueden ser estimuladas para salir de G0 y reincorporarse al ciclo; otras, como las neuronas, normalmente permanecen en G0 de por vida.

El ciclo celular no avanza de forma automática. Está regulado por un sistema de señales internas y externas. Los actores principales son:

• Ciclinas. Proteínas cuya concentración aumenta y disminuye de manera cíclica a lo largo del ciclo. Se sintetizan en ciertas fases y se degradan cuando ya no se necesitan.
• Quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Enzimas que fosforilan otras proteínas. Una CDK solo se activa cuando se une a una ciclina específica. El complejo ciclina-CDK fosforila proteínas diana que desencadenan los eventos de cada fase, como la entrada a la fase S o a la mitosis.

Existen al menos tres puntos de control principales:

1. Punto de control G1/S. Comprueba tamaño celular, nutrientes, señales externas e integridad del ADN. Decide si la célula entra en S o pasa a G0.
2. Punto de control G2/M. Comprueba que el ADN esté totalmente duplicado y sin daños, y que el medio sea favorable para la división.
3. Punto de control M (transición metafase-anafase). Comprueba que todos los cromosomas estén unidos correctamente al huso mitótico por sus cinetocoros y alineados en la placa ecuatorial. Si no es así, la célula detiene la mitosis.

Cuando la regulación falla, la célula puede dividirse sin control, lo que está en la base del cáncer. Muchas drogas quimioterápicas actúan precisamente sobre la maquinaria de división. Por ejemplo, los taxanos estabilizan los microtúbulos e impiden que el huso mitótico funcione correctamente. Como consecuencia, los cromosomas no pueden alinearse en metafase, lo que activa el punto de control M y conduce a la célula a apoptosis (muerte celular programada).

La mitosis es un tipo de división celular eucariótica mediante la cual, a partir de una célula madre, se forman dos células hijas con el mismo número de cromosomas y la misma información genética. En una célula somática diploide $2n$, la mitosis mantiene el número diploide: la célula madre es $2n$ y las dos células hijas son $2n$.

Estrictamente, la mitosis es la división del núcleo (cariocinesis). Luego ocurre la citocinesis, que es la división del citoplasma. Ambos procesos, en conjunto, forman la fase M. La mitosis reparte el material genético; la citocinesis reparte el citoplasma y los orgánulos.

La importancia biológica de la mitosis es enorme:

• En organismos unicelulares eucariotas, es el mecanismo central de la reproducción asexual: la célula madre se divide y origina nuevas células independientes.
• En organismos pluricelulares, permite el crecimiento, el desarrollo embrionario, la regeneración de tejidos y la reposición de células muertas.
• En todos los eucariotas, asegura que la información genética se transmita de forma exacta a las células hijas.

La mitosis y la reproducción asexual en unicelulares

En los organismos unicelulares eucariotas, la mitosis está directamente asociada a la reproducción asexual. Existen varias modalidades:

• Bipartición, escisión o división binaria. La célula madre se divide en dos células hijas aproximadamente de igual tamaño. Es muy frecuente en protozoos como las amebas. En bacterias se usa el término bipartición, aunque en procariotas no hay mitosis propiamente dicha.
• Gemación. La célula madre produce una yema o célula hija de menor tamaño, que luego se desprende y crece. Es característica de las levaduras, hongos unicelulares como Saccharomyces.
• Esporulación. El núcleo de la célula madre se divide varias veces, formando una célula multinucleada que fragmenta su citoplasma en numerosas células hijas. Se observa en algunos protozoos esporozoos.

La mitosis en pluricelulares

En un organismo pluricelular como el ser humano, la mitosis no genera un nuevo individuo completo, pero permite:

• Crecimiento. A partir del cigoto, todas las células del organismo se originan por mitosis sucesivas.
• Desarrollo embrionario. La formación de tejidos y órganos se basa en el aumento del número de células por mitosis.
• Regeneración y reparación. Cuando te haces una herida en la piel, las células epiteliales se dividen por mitosis para cerrarla. También se renuevan glóbulos rojos, células del intestino, etc.
• Reposición celular. Muchos tejidos adultos renuevan constantemente sus células gracias a la mitosis.

La mitosis es un proceso continuo, pero para su estudio se divide en profase, prometafase, metafase, anafase y telofase. A continuación las veremos en detalle, tomando como referencia una célula animal típica.

Profase

En la profase comienzan los cambios visibles en el núcleo:

• La cromatina se condensa y forma cromosomas duplicados, cada uno con dos cromátidas hermanas unidas por el centrómero.
• El nucléolo se desintegra y desaparece.
• La envoltura nuclear (carioteca) empieza a desintegrarse.
• Los centrosomas (en células animales, cada uno con un par de centriolos) migran hacia polos opuestos.
• Entre los centrosomas se empieza a formar el huso mitótico por polimerización de microtúbulos de tubulina.
• Alrededor de cada centrosoma se observan los ásteres.

Prometafase

En muchas clasificaciones se considera una etapa separada entre profase y metafase. Sus eventos principales son:

• La envoltura nuclear desaparece por completo, dejando los cromosomas libres en el citoplasma.
• Los microtúbulos cinetocóricos se unen a los cinetocoros de las cromátidas hermanas.
• Los cromosomas comienzan a moverse hacia el centro de la célula.

Metafase

La metafase es la fase de la máxima condensación cromosómica y de la organización ecuatorial:

• Los cromosomas duplicados se alinean en el plano ecuatorial de la célula, formando la placa ecuatorial o placa metafásica.
• Los microtúbulos cinetocóricos de cada polo se unen a los cinetocoros de cada cromátida hermana.
• En esta fase los cromosomas están máximamente condensados, por lo que es el mejor momento para contarlos y clasificarlos según la posición del centrómero (metacéntricos, submetacéntricos, acrocéntricos, telocéntricos).
• Al final de la metafase se encuentra el punto de control M: la célula comprueba que todos los cromosomas estén correctamente unidos al huso antes de pasar a anafase.

Anafase

La anafase es la fase de la separación de las cromátidas hermanas (disyunción cromosómica). Es un momento crítico y muy preguntado en los exámenes de admisión:

• El complejo proteico cohesina, que mantenía unidas a las cromátidas hermanas, es degradado por la enzima separasa.
• Las cromátidas hermanas se separan por el centrómero.
• Cada cromátida, ahora libre, se considera un cromosoma simple (con una sola cromátide).
• Los microtúbulos cinetocóricos se acortan y arrastran a los cromosomas hijos hacia los polos opuestos.
• Simultáneamente, los microtúbulos polares se alargan y separan los polos, lo que produce el alargamiento celular.

Como consecuencia, en anafase se duplica temporalmente el número de cromosomas simples en la célula. Por ejemplo, una célula $2n=12$ en metafase tiene 12 cromosomas dobles (24 cromátidas). En anafase, las 24 cromátidas se separan y se convierten en 24 cromosomas simples; 12 viajan hacia un polo y 12 hacia el otro. Por lo tanto, cada polo recibe 12 cromosomas simples, equivalentes a 12 cromátidas.

Telofase

La telofase es la fase final de la mitosis y, en gran medida, revierte lo ocurrido en profase y prometafase:

• Los cromosomas simples que llegaron a los polos se descondensan y vuelven a formar cromatina.
• El huso mitótico se desorganiza.
• Se reorganiza la envoltura nuclear alrededor de cada grupo de cromosomas.
• Reaparece el nucléolo.
• Se forman dos núcleos hijos con la misma información genética.

Citocinesis

La citocinesis es la división del citoplasma. Suele iniciarse al final de la telofase. Aunque se estudiará con más detalle en el siguiente tema, conviene anticipar sus diferencias básicas:

• En células animales. Se forma un anillo contráctil de actina y miosina en la zona ecuatorial, que se contrae y estrangula la célula hasta dividirla en dos (surco de segmentación).
• En células vegetales. La pared celular impide la estrangulación. Se forma una placa celular (fragmoplasto) a partir de vesículas del aparato de Golgi, que crece y forma la nueva pared entre las células hijas.

Al final de la citocinesis se obtienen dos células hijas, cada una con el mismo número cromosómico que la célula madre.

Aunque la mitosis es esencialmente semejante en todas las células eucariotas, se pueden señalar algunas diferencias importantes:

En la mitosis vegetal, el huso sigue formado por microtúbulos, pero se organiza a partir de la propia célula sin centriolos. Esto se denomina huso anastral.